Les premières populations connues sur le territoire de l'actuel département sont des chasseurs nomades qui vivaient il y a plus de 50 000 ans (notamment dans les secteurs de Hambers et de Saulges.

Au Moyen-Age, le bocage remplace peu à peu la forêt. Des villes et villages sont érigés un peu partout sur le territoire de l'actuel département. De multiples constructions à caractère religieux ou militaire sont également entreprises : forteresse de Laval, forteresse de Château-Gontier, forteresse de Sainte-Suzanne, abbaye de la Roe, ainsi que de multiples églises.  À partir du XVIe siècle, la canalisation de la rivière Mayenne permet un essor économique important.

La Mayenne est l'un des 83 département créés en France le 4 mars 1790. Les deux tiers nord du département correspondent au Bas-Maine, partie ouest de l'ancienne province du Maine. Le tiers sud du département correspond au Haut-Anjou ou Mayenne angevine, c'est-à-dire le nord de l'ancienne province de l'Anjou.

L'économie mayennaise est affaiblie par la Chouannerie, qui éclate en 1793, puis l'effondrement de l'industrie du lin. Après la victoire des coalisés à la bataille de Waterloo (18 juin 1815), le département est occupé par les troupes prussiennes de juin 1815 à novembre  1818.

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